La terapia chirurgica, l’unica curativa, è l’opzione da considerare in tutti i pazienti ed è consigliata in presenza di sintomi o complicanze (nefrolitiasi, nefrocalcinosi, malattia ossea). Tuttavia, sempre più spesso negli ultimi anni, la diagnosi di IP viene formulata in modo incidentale, e questi soggetti, che formano la maggior parte delle coorti di pazienti con IP, descrivono la forma nota come iperparatiroidismo primario asintomatico (IPA).
Nel 2013 si è tenuto il “Fourth International Workshop” che ha portato alla stesura delle ultime linee guida sulla gestione clinica del paziente con IPA e sulle raccomandazioni alla paratiroidectomia (PTx).

Indice

• Quadro clinico e nuove entità
• Terapia
• Conclusioni

Quadro clinico e nuove entità

L’IPA non presenta le manifestazioni cliniche tipiche dell’IP sintomatico, tuttavia, è presente un coinvolgimento osseo e renale, seppur asintomatico. Per quanto riguarda il coinvolgimento osseo, le nuove linee guida suggeriscono che lo studio tramite DXA, seppur estremamente utile, può non fornire informazioni complete riguardo il compartimento trabecolare. La DXA resta comunque oggigiorno la tecnica di routine per valutare l’osso corticale, maggiormente colpito nel IP, sopratutto a livello del 3° distale del radio. Per lo studio dell’osso trabecolare, sono oggi disponibili nuovi strumenti quali la valutazione della frattura vertebrale (vertebral fracture assessment,VFA) ed lo score trabecolare (trabecular bone score, TBS) attraverso la DXA e la tomografia computerizzata periferica ad elevata risoluzione (High resolution peripheral quantitative computed tomography, HRpQTC).

Il TBS utilizza un software applicabile ai dispositivi DXA che consente di ottenere una misura diretta della microarchitettura dell’osso e del rischio di frattura e di svelare alterazioni ossee non catturate dalla DXA. La HRpQTC determina una misura volumetrica e riesce a differenziare osso trabecolare e corticale. L’utilizzo di questi nuovi strumenti, viene incoraggiato dagli esperti del 4° Workshop, e la valutazione della FVA, in alternativa alla radiografia convenzionale, TAC o RMN, è entrata come strumento da utilizzare nella pratica clinica per valutare la presenza di fratture vertebrali. Dati in letteratura, sebbene retrospettivi, evidenziano come in pazienti con IPA, il rischio di frattura è aumentato sia a livello dell’osso trabecolare che corticale. Una area di ricerca futura sarà quella di valutare se, strumenti di valutazione del rischio di frattura, per esempio il FRAX, potranno essere utilizzati nel paziente con IPA.

Per quanto riguarda il rene, altro importante organo bersaglio dell’IP, la principale novità presente nelle linee guida del 2014 è la raccomandazione ad eseguire una valutazione renale completa, mirata al rischio di calcolosi renale. E’ opportuno eseguire la clearance della creatinina, il dosaggio della calciuria delle 24 h, ed esami di imaging mirati alla valutazione di nefrolitiasi/nefrocalcinosi quali ecografia, TC o Rx. I pazienti che hanno una marcata ipercalciuria con una dieta normocalcica, dovrebbero essere ulteriormente valutati per il profilo litogeno. Nei pazienti con marcata ipocalciuria con una dieta normocalcica è opportuno escludere l’ipercalcemia ipocalciurica familiare, patologia ereditaria asintomatica dovuta ad una mutazione inattivante del recettore del calcio ad andamento benigno che non richiede terapia chirurgica.

Nell’IPA dati sempre più numerosi, seppur non conclusivi, evidenziano la presenza di manifestazioni non classiche subdole, di tipo cardiovascolare e neurocognitivo. Per quanto riguarda l’aspetto cardiovascolare attualmente ci sono evidenze che i pazienti con IPA presentino alterazioni della funzione endoteliale, aumento della rigidità vascolare ed un certo grado di disfunzione diastolica, tuttavia al momento non esistono studi prospettici sull’outcome cardiovascolare di questi pazienti. Uno studio interessante è quello condotto da Bollerslev su una popolazione di 116 pazienti randomizzati a PTx (n=)o ad osservazione (n=) per almeno 2 anni, i cui risultati suggeriscono che la PTx non sembra offrire dei vantaggi in termini di outcome cardiovascolare, ma d’altra parte l’osservazione nel tempo non si associa ad un peggioramento di tutti i marcatori diretti ed indiretti di danno cardiovascolare.

Ancora più controversi sono i dati secondo cui alcuni pazienti con sintomi neurocognitivi, sembrerebbero beneficiare della Ptx.
Una nuova entità riconosciuta è rappresentata dall’IPN. Per porre la diagnosi di IPN è necessaria la contemporanea presenza di livelli di calcemia corretta per albumina e calcio ionizzato persistentemente normali, in presenza di PTH persistentemente elevato, una volta escluse accuratamente tutte le cause secondarie di iperparatiroidismo. I dati presenti in letteratura sono ancora discordanti sulla naturale evoluzione di questo quadro: una parte, ma non tutti i pazienti, con IPN evolvono verso un quadro di ipercalcemia e c’è una variabilità clinica tra i pazienti con IPN.

Terapia

Linee guida per la terapia chirurgica

• Il valore soglia per la calcemia al di sopra del quale è raccomandata la chirurgia rimane > 1mg/dl (>0.25 mM/l) rispetto al limite alto dei valori normali;

• Apparato scheletrico:

  • Densità minerale ossea: la PTx è ancora raccomandata nelle donne peri o postmenopausa e negli uomini con età ≥ a 50 anni per valori di T score ≤ -2.5 in qualunque sito scheletrico (vertebrale, femorale, radiale). Nella popolazione maschile e femminile <50 anni, è raccomandato lo  Z score ≤ -2.5 come cut-off sotto il quale la chirurgia è consigliata, L’utilizzo dello Z-score invece del T-score è in accordo con la posizione ufficiale della “International Society of Clinical densitometry”.  Altri approcci per la valutazione scheletrica quali Rx, VFA, TBS, o HRpQCT possono essere di ausilio nella decisione di raccomandare la PTx, sebbene queste procedure diagnostiche non siano sempre disponibili nella pratica clinica di routine;
  • Frattura: se è presente una frattura vertebrale alla Rx o FVA, è raccomandata la chirurgia, anche in assenza di una precedente documentazione.

• Apparato renale:

• • Funzione renale: la clearance della creatinina<60 cc/min continua ad essere un criterio per la chirurgia;
  • Valutazione calcolosi renale è ora raccomandata con i seguenti esami:calciuria delle 24h aiuterà nella diagnosi differenziale dell’ipercalcemia ipocalciurica familiare. Se è presente un’ipercalciuria (> 400 mg/giorno), è opportuno considerare una valutazione urinaria più completa del profilo litogeno. La presenza di ipercalciuria e rischio litogeno aumentato, rappresentano ora una indicazione alla PTx.
    • valutazione strumentale con Rx, ecografia o TC : se è presente calcolosi renale o nefrocalcinosi è raccomandata la chirurgia.

• Età <50 anni continua a essere una indicazione alla chirurgia.

Una volta posta l’indicazione alla chirurgia, il paziente dovrebbe essere inviato in un centro di III Livello ad un chirurgo considerato “esperto”; infatti l’esperienza dell’equipe chirurgica e la possibilità di accedere alle tecniche di chirurgia mininvasiva con il dosaggio del paratormone intraoperatorio, riducono le probabilità di persistenza di malattia, esplorazione “bianca” e complicanze. Per l’applicazione della tecnica mininvasiva, è necessaria una accurata localizzazione della/e ghiandola/e iperplastica/e. Le tecniche di localizzazione generalmente utilizzate sono l’ecografia e la scintigrafia con 99 TC-SESTAMIBI. La PTx mininvasiva si avvale inoltre del dosaggio del PTH intraoperatorio: grazie alla breve emivita del PTH (4-5 minuti) è possibile evidenziare un significativo calo del PTH circolante subito dopo l’escissione della/e ghiandole iperplastiche. , che consente di confermare l’avvenuta esportazione di tutto il tessuto paratiroideo iperfunzionante e di concludere l’intervento.

Linee guida per il monitoraggio

I pazienti che presentano i criteri per la PTx, ma che non si sottopongono alla PTx per varie ragioni (età, comorbidità, rifiuto del paziente, controindicazioni specifiche, precedenti interventi falliti) oppure i pazienti che non presentano i criteri per la PTx, dovrebbero essere osservati e seguiti attentamente nel tempo, per cogliere in modo tempestivo l’eventuale peggioramento della malattia. Questi pazienti deveno essere monitorati con una misura annuale della calcemia.
La valutazione scheletrica deve essere eseguita con indagine DXA ogni 1-2 anni (come nelle precedenti linee guida). L’appropriato intervallo di monitoraggio per ciascun paziente deve essere anche guidato dal giudizio clinico. In aggiunta alla DXA, se clinicamente indicata (per es. in caso di riduzione della statura, dolore alla colonna). si raccomanda di eseguire una Rx o VFA della colonna per valutare la comparsa di una frattura vertebrale subclinica.
La valutazione renale deve essere eseguita con la valutazione annuale del eGFR e della creatinina. In caso di sospetta litiasi renale, eseguire la valutazione del profilo litogeno e strumentale renale con ecografia, Rx o TAC.

Terapia medica

Prima di tutto è opportuno valutare lo stato vitaminico D del paziente, attraverso il dosaggio della 25(OH) vitamina D [(25(OH)D] sierica. La prevalenza di ipovitaminosi D è più elevata nei pazienti con IP e lo stato vitaminico D influenza l’espressione clinica della malattia.

Tutti i pazienti non sottoposti a chirurgia devono essere repleti di vitamina D, che deve essere somministrata in quantità modeste fino a raggiungere livelli sierici di 25(OH)D >20 ng/ml (50 nmol/L). Generalmente, la dose iniziale è intorno a 800-1000 IU. Ci sono evidenze che dimostrano come livelli >30 ng/ml possano essere associati a ulteriore riduzione dei livelli di PTH e pertanto, è ragionevole pensare di mantenere questo livello di soglia più elevato. L’introito di calcio dovrebbe seguire le linee guida stabilite per tutti gli altri soggetti.

Nei pazienti con IPA ed osteoporosi che non vengono inviati alla chirurgia, è indicato l’uso dei bisfosfonati . Nel 2004 è stato condotto uno studio internazionale randomizzato doppio cieco in 44 pazienti che ricevevano 10 mg/die di alendronato per due anni oppure placebo. Il gruppo placebo dopo un anno, passava allo schema di terapia effettiva con il farmaco. Dopo due anni si verificava nel gruppo dell’alendronato un significativo incremento della BMD sulla colonna (+ 6.8% +/- 0.94% p>0.001) e sul femore (+4.01%). L’incremento della BMD si verifica anche nel gruppo del placebo dopo lo swich al farmaco (colonna +4.1% e femore +1.7%). L’alendronato si dimostrava inoltre efficace nel ridurre gli indici di turnover osseo. Questo studio è inoltre uno dei pochi ad aver evidenziato l’efficacia dell’alendronato nei pazienti maschi con IP.

Il Cinacalcet è un calciomimetico approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) e dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) nei pazienti che presentano l’indicazione alla PTx sulla base dei livelli di calcemia (livelli di calcemia superiori ad 1 mg/dl rispetto al limite alto dei valori normali), ma per i quali l’intervento chirurgico è controindicato o clinicamente inappropriato. L’efficacia e la sicurezza del cinacalcet nei pazienti con IPA è stata evidenziata per la prima volta da Peacock e coll., in uno studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco contro placebo condotto su 78 pazienti con IPA e livelli di calcemia moderati (<12.5mg/dl). Lo studio aveva una durata di 52 settimane, tuttavia era possibile ottenere uno stato di normocalcemia nel 73% dei pazienti entro le prime due settimane di terapia, con la minima dose del farmaco (30 mg/die). L’effetto sul PTH era di un lieve ma significativo calo, mentre non sembravano esserci effetti sulla massa ossea. La successiva estensione dello studio a 5 anni, confermava sostanzialmente il dato di una stabile normocalcemia.

Più recentemente è stato effettuato uno studio multicentrico, retrospettivo, italiano su 100 pazienti con IP sopradico, per valutare l’utilizzo del Cinacalcet nella gestione clinica dell’IP. Solo nel 53% dei pazienti trattati con Cinacalcet veniva seguita l’indicazione dell’EMA. Le indicazioni più comunemente utilizzate erano la presenza di comorbidità, il reintervento, l’età, il controllo dell’ipercalcemia in attesa della paratiroidectomia, l’imaging negativo preoperatorio o il rifiuto del paziente a sottoporsi alla chirurgia. La calcemia si riduceva in tutti pazienti ed il 65% dei pazienti raggiungevano una normocalcemia. Nello studio veniva riscontrato inoltre un calo del PTH statisticamente significativo, mentre il lieve incremento della massa ossea riscontrato, era significativo solo nei pazienti trattati contemporaneamente con i bisfosfonati.

Esiste, inoltre, un razionale documentato nell’utilizzo dell’associazione tra bisfosfonati e Cinacalcet, dal momento che i due farmaci agiscono su target diversi e complementari.
Un caso particolare è quello rappresentato dall’ IP in gravidanza, che spesso è sottostimato o non diagnosticato.. La PTx è l’opzione di scelta e andrebbe eseguita entro il 2° trimestre. Nei casi lievi o quando non sia possibile eseguire la PTx è opportuno mantenere una adeguata idratazione. In letteratura esiste un solo caso riportato di una donna con diagnosi di IPA nelle ultime settimane di gestazione, con calcemia moderata, nella quale il Cinacalcet subito dopo il parto, con ottimo controllo della calcemia.

Conclusioni

Le recenti linee guida aiutano l’endocrinologo ed il chirurgo a decidere sulla opportunità della terapia chirurgica. I pazienti che non soddisfano i criteri chirurgici possono in maniera appropriata essere sottoposti a chirurgia se non hanno controindicazioni mediche. Mentre la chirurgia è una scelta attraente per molti pazienti con IPA, quelli che non soddisfano i criteri chirurgici o non possono o non vogliono sottoporsi a chirurgia possono essere monitorati. Se il paziente soddisfa i criteri chirurgici, ma non è un candidato alla chirurgia, si possono considerare approcci farmacologici che hanno come obiettivo il trattamento dell’ipercalcemia o la ridotta massa ossea. I benefici del trattamento farmacologico, tuttavia, necessitano di ulteriori valutazioni.